“Scream” 25 ปีหลังจากการฆาตกรรมที่ไร้ความปราณีจำนวนเล็กน้อยทำให้เมืองวูดส์โบโร แคลิฟอร์เนียเงียบสงบ นักฆ่าอีกคนสวมหน้ากาก Ghostface และเริ่มตั้งศูนย์ในการพบปะสังสรรค์ของวัยรุ่นเพื่อสร้างความลับจากอดีตอันเลวร้ายของเมือง
น้องสาวที่เตรียมตัวเหินห่างของ Tara ได้รับคำสั่งเกี่ยวกับการโจมตีโดย Wes Hicks คนหนึ่ง ของเพื่อนๆ ของ Tara แซมกลับไปที่วูดส์โบโรกับริชชี่สุดที่รักของเธอเพื่อไปเยี่ยมทาราที่โรงงานแห่งนี้ ซึ่งแซมได้รวมตัวกับชุดบัดดี้ของทารา ได้แก่ เวส
แซมและริชชี่ไปเยี่ยมดิวอี้ ไรลี่ย์ ซึ่งโดดเดี่ยวจากเกล “หวีดสุดขีด” เวเธอร์ส พวกเขาต้องการความช่วยเหลือจากเขาในการยุติฆาตกร และเขาได้ติดต่อกับเกลและซิดนีย์ เพรสคอตต์ เพื่อเตือนพวกเขาเกี่ยวกับการปรากฏตัวของโกสต์เฟซ
ดิวอีบังคับพวกเขาที่บ้านของมินดี้และแชด และได้ร่วมงานกับมาร์ธา มารดาของฝาแฝด น้องสาวของแรนดี มีคส์ จากการโจมตีสามครั้งที่มอบหมายให้คนที่เกี่ยวข้องกับฆาตกรหลัก แซมมีความผิดในการเป็นฆาตกร Ghostface สังหาร Wes และแม่ของเขา Sheriff Judy
Hicks ที่บ้านของพวกเขา ที่นั่น ดิวอี้ได้กลับมาพบกับเกลอีกครั้ง ซึ่งได้ปรากฏตัวรอบด้านเพื่อปกปิดเรื่องราว ที่ศูนย์ Tara และ Richie ถูก Ghostface ไล่ตาม แต่ Dewey และ Sam ได้ช่วยชีวิตไว้ ดิวอี้ถูกฆ่าตายเมื่อเขาพยายามจะฆ่าโกสต์เฟซ
ซิดนีย์ปรากฏตัวขึ้นหลังจากทราบข่าวการเสียชีวิตของดิวอี้ และได้พบกับทั้งเกลและแซมที่สถานพักฟื้นวิกฤต ซิดนีย์ต้องการให้แซมช่วยยุติฆาตกร แต่แซมปฏิเสธ เธอเลือกที่จะออกจากเมืองไปพร้อมกับริชชี่และทารา
แต่ทั้งคู่ถูกจำกัดให้หยุดที่บ้านของแอมเบอร์เพื่อพักฟื้นยาสูดพ่นให้ธารา ซิดนีย์และเกลตามพวกเขาไปที่บ้านของแอมเบอร์ ซึ่งถูกเปิดเผยว่าเป็นบ้านเก่าของสตู ซึ่งเป็นที่ที่คนขายเนื้อวูดส์โบโรคนสำคัญเกิดขึ้น ที่นั่น
ทั้งชาดและมินดี้ถูกโกสต์เฟซไล่ตามและได้รับบาดเจ็บ ขณะที่แซมจับตาดูบาดแผลของมินดี้ แอมเบอร์ก็หยิบปืนออกมาแล้วปล่อยลิฟเข้าที่หัว และเผยให้เห็นตัวเองในนามโกสต์เฟซ เมื่อหายตัวไปที่กำบังพายุทอร์นาโด
ริชชี่ประเมินกับแซมว่าทาร่าคือเครื่องประดับของแอมเบอร์ แซมให้เขาดูทาร่าและสังเกตข้อจำกัดของเธอในตู้เสื้อผ้า เมื่อเกลและซิดนีย์ปรากฏตัว แอมเบอร์ก็ยิงและสร้างความเสียหายให้กับเกล จากนั้นริชชี่
เฉือนแซมและเผยตัวว่าเป็นเพื่อนร่วมงานของแอมเบอร์ ริชชี่และแอมเบอร์พาแซม ซิดนีย์ และเกลเข้าไปในครัวซึ่งพวกเขาเปิดเผยว่าพวกเขาเป็นสาวกของซีรีส์เรื่อง Stab ที่พบกันทางเว็บ งุนงงกับเส้นทางที่มี Stab 8 ล่าสุด
เกลก็เป็นอิสระแล้วยิงแอมเบอร์ที่ตกลงบนเตาและติดไฟ แซมได้รับบาดเจ็บ แต่ใช้ความล้ำหน้าที่ไม่สนใจของแอมเบอร์เพื่อกรีดริชชี่ก่อนยิงเขา ทารากับฝาแฝดมีกส์ถูกยิงเสียชีวิตแล้ว และแซมขอบคุณซิดนีย์และเกลที่ให้ความช่วยเหลือ
ไต้ฝุ่นจะไม่ชี้แจงการฆาตกรรมครั้งใหม่และทำให้ฆาตกรมีชื่อเสียงโด่งดัง โดยเลือกที่จะมอบรางวัลให้ดิวอี้นำทุกอย่างมาพิจารณา
